search
ruРусский
banner
Дом / Блог / Независимые оси фенотипической пластичности определяют отдельные субтипы ожирения.
Блог
pageSearch
Последние новости

Независимые оси фенотипической пластичности определяют отдельные субтипы ожирения.

Mar 12, 2023Mar 12, 2023

Природный метаболизм, том 4, страницы 1150–1165 (2022 г.) Процитировать эту статью

19 тысяч доступов

6 цитат

518 Альтметрика

Подробности о метриках

Исследования на генетически «идентичных» людях показывают, что до 50% сложных вариаций признаков не могут быть связаны с генетикой или окружающей средой. Механизмы, генерирующие эту «необъяснимую» фенотипическую вариацию (UPV), остаются в значительной степени неизвестными. Здесь мы идентифицируем нейронатин (NNAT) как консервативный фактор, который защищает от UPV. Мы обнаружили, что дефицит Nnat у изогенных мышей запускает возникновение бистабильного полифенизма, при котором однопометники выходят во взрослую жизнь либо «нормальными», либо «переросшими». Механически это опосредовано инсулинозависимым избыточным ростом, который возникает в результате зависимой от гистондеацетилазы (HDAC) гиперпролиферации β-клеток. Многомерный анализ дискордантности монозиготных близнецов выявил существование двух паттернов человеческого UPV, один из которых (тип B) фенокопирует NNAT-буферный полифенизм, выявленный у мышей. В частности, монозиготные близнецы типа B демонстрируют скоординированное увеличение жировой и мышечной массы по всему телу; снижение экспрессии NNAT; увеличение сигнатур генов, реагирующих на HDAC; и клинические результаты, связанные с инсулинемией. Важно отметить, что сигнатура UPV типа B разделяет как детскую, так и взрослую когорту на четыре метаболических состояния, включая два фенотипически и молекулярно различных типа ожирения.

Биомедицинские исследования основаны на 100-летней догме о том, что фенотип является результатом аддитивного воздействия генов и окружающей среды1,2. С 1920-х годов настойчивые и убедительные доказательства доказывают существование дополнительного измерения фенотипических вариаций, не объясняемого генетикой или окружающей средой3. Например, 30-летние усилия Клауса Гертнера по стандартизации моделей грызунов удачно продемонстрировали, что постоянно инбредные животные, выращенные в строгих стандартизированных условиях, продолжают демонстрировать значительную степень UPV4. Потенциальные медиаторы ВПВ включают остаточную генетическую изменчивость5, мозаичную генетическую изменчивость, взаимодействие ген-ген и ген-окружающая среда (эффекты неаддитивных модификаторов), программирование между поколениями и развитием, а также вероятностные механизмы, такие как те, которые лежат в основе полифенизмов организма и метастабильный контроль эпиаллелей6,7. . Для точной медицины наше ограниченное понимание UPV представляет собой огромный источник неиспользованного потенциала: оценки, полученные на основе анализа конкордантности признаков между братьями-близнецами8, показывают, что UPV ответственен за ~50% соответствующих сложных вариаций признаков9,10,11,12,13,14 , 15.

Обширная литература по эпигенетике демонстрирует существование высококонсервативных молекулярных механизмов, которые стабилизируют временно пластичные транскрипционные единицы в высокостабильные ВКЛ или ВЫКЛ транскрипционные (фенотипические) выходы между изогенными клетками и организмами16,17. Литература по позиционно-эффектной изменчивости, например, подчеркивает существование сотен таких геномных локусов, результаты экспрессии которых временно вероятностны на раннем этапе развития и в конечном итоге детерминированы (ВКЛ или ВЫКЛ), несмотря на то, что они происходят из одной и той же ткани одного и того же человека в одной и той же среде. без изменения базовой последовательности ДНК. Эти исследования показывают, что часть UPV, вероятно, не связана со случайным биологическим «шумом». Существование альтернативных, но различных фенотипических подсостояний, в отличие от случайного фенотипического шума, имеет глубокие последствия для точной медицины. Хотя обычно это не интерпретируется таким образом, оригинальная работа, которая положила начало открытию механизмов эпигенетического молчания у дрожжей и дрозофилы, демонстрирует, что существует сложная регуляторная сеть, достаточная для поддержки организменных UPV18,19,20, по крайней мере, в том, что касается отдельных репортерных локусов. Хотя теперь ясно, что гормоны и хроматиновые пути могут регулировать UPV, мы очень мало знаем о молекулярном механизме, который защищает от фенотипических вариаций и ограничивает результаты развития/фенотипических результатов в определенном диапазоне для любого данного контекста ген-окружающая среда. Примечательно, что, несмотря на концептуальную связь, регуляция устойчивости считается отличной от регуляции фенотипической пластичности21,22,23. Например, регуляторы пластичности по своей сути опосредуют взаимодействие гена и окружающей среды; Факторы устойчивости предотвращают фенотипические вариации при воздействиях окружающей среды22,23.

 30). BMI discordant co-twins, BMI difference >5 BMI points. Dashed colored boxes highlight distinct lean mass discordances between Type-A and Type-B UPV. c, Heat map showing the hierarchical clustering of Trim28/IGN1 genes based on the correlation of their expression discordance and indicated phenotypic discordances. A dashed black box highlights NNAT expression discordance correlation with phenotypic discordances of those traits that distinguish Type-A and Type-B UPV. d, Heat map showing the hierarchical clustering of Trim28/IGN1 genes based on the average correlation of their expression discordance and all phenotypic discordances, stratified by four co-twin pairs’ clusters. e, Box-plots representing discordance of NNAT expression, among MZ co-twins, belonging to the indicated clusters. **P = 0.0082, as assessed by one-tailed t-tests. f, Box-plots representing serum insulin discordance, among MZ co-twins, belonging to the indicated groups. ***P = 0.0003 as assessed by one-sided Tukey's multiple comparisons test, following one-way analysis of variance (ANOVA). In all box-plots, lower and upper hinges indicate 25th and 75th percentiles. The upper/lower whiskers indicate largest/smallest observation less/greater than upper/lower hinge + 1.5 ×IQR. Central median indicates 50% quantile. g, GSEA results of HDAC-responsive gene sets between the ‘light’ and ‘heavy’ co-twins, belonging to the indicated MZ co-twins groups. Solid and transparent colored dots, highlight either statistically significant or not significant enrichments, respectively (adjusted P value cutoff <0.01). h, Heat map showing association of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and indicated phenotypic traits, within the DMRs identified between ‘light’ and ‘heavy’ Type-B UPV co-twins. White boxes indicate no significant associations (P > 1 × 10−3), dark-red boxes indicate genome-wide significant associations (P < 1 × 10−8). Nearest are reported. Gray and black boxes indicate the enrichment of DMR in either the ‘light’ or ‘heavy’ co-twin. BMIadjSMK, BMI adjusted by smoking; T2D, type 2 diabetes; HR, heart rate; PDR, proliferative diabetic retinopathy; PDRvNoDR, PDR versus no PDR./p>30 BMI; severe obesity, >35 BMI). The average expression of HDAC-signature (HDAC-sig) genes (leading-edge genes from Extended Data Fig. 6d) is reported. a′, Heat map (bottom), the expression profile of the most variable genes (top 1,000) across all samples is reported, after k-means clustering into five gene sets. Venn plot (left) shows the overlap between the most variable genes and the UPV-B. b–b′, Same as in a–a′, but on the LCAT cohort. The obesity annotation is based on standardized BMI arbitrary cutoffs (BMI standard score (SDS), obesity >1.88). On the right, representative results from Gene Ontology (GO) and pathway enrichment analysis for the five gene sets from the heat map of the TwinsUK individuals (a′). GO, KEGG and Molecular Signatures Database (MSigDB) databases were assessed. Related to the extended analysis in Extended Data Fig. 8g. c–f, Box-plots showing the distributions of indicated gene expression profiles (c), normalized DNA methylation on UPV-B DMRs (d), metabolic traits (e) and morphometric measurements (f), between Type-A and Type-B obesities (TwinsUK individuals affected by obesity and belonging to clusters 3 and 4 (cl.3 and 4) from the heat map in a). *P ≤ 0.05, **P ≤ 0.01, ***P ≤ 0.001, NS, not significant, as assessed by two-tailed Student's t-tests. NNAT P = 0.00036; IGN1 P value = 0.0067; HDAC P = 2.2 × 10–16; UPV-B DMRs ‘heavy’ P = 0.028; UPV-B DMRs ‘light’ P = 0.00026; insulin P = 0.001; height P = 0.4; BMI P = 0.21; FatMI P = 0.46; LeanMI P = 0.047. In all box-plots, the lower and upper hinges indicate 25th and 75th percentiles. The upper/lower whiskers indicate largest/smallest observation less/greater than upper/lower hinge + 1.5 × IQR. Central median indicates 50% quantile. GSH, glutathione; MHC, major histocompatibility; IFN, interferon; T1D, type 1 diabetes./p>0.05 (DNA methylation differences under 5% were not considered biologically meaningful). The heat map of the differentially methylated CpGs between co-twin pairs belonging to the four different phenotypic variation clusters was generated with ‘ComplexHeatmap’88. The genomic regions of DMRs from the Type-B UPV co-twins were used to search for genome-wide relevant associations between SNPs and phenotypes in the T2D Knowledge Portal (https://t2d.hugeamp.org). When DMRs were defined by just a single nucleotide, we searched in ±50-kb regions. All genome-wide significant associations were reported (P = 10−8). We also visualized all the GWAS associations within our DMRs with a P < 10−3./p>99.9% of the data. These analyses were conducted in R (v.4.1.1) using the ‘stats’ package./p>

99.9% of the analyzed loci and differences due to missing data account on average for ~ 0.06% of the total data, among all UPV groups. d, Heatmaps showing the distribution of SNPs that resulted different between MZ cotwins, only due to missing data. On the left, the cotwin pairs are ordered by the UPV sub-types. On the right, they are ordered according to hierarchical clustering. These data show that neither the degree of missingness, nor the specific genomic positions of missing data showed any correlation to UPV sub-types. e, Same as in a, on the indicated genesets. These data show no specific enrichment of missingness in any UPV group, nor any genesets, arguing against evidence for genotypic differences underlying the detected transcriptional signatures. All p-values as assessed by ANOVA./p>

0.05. Dark-gray and black boxes highlight DNA methylation enrichment in either the ‘light’ or ‘heavy’ cotwin, respectively. b, Venn diagram showing the overlap between differentially DNA methylated sites from the indicated cotwin groups and highlighting the specificity of these epigenetic profiles. c, Barplots showing the amount of differentially methylated regions (DMRs) among ‘heavy’ and ‘light’ cotwins belonging to the indicated groups identified in the TwinsUK cohort. Only in Type-B UPV, DMRs were detected. Dark-gray and black bars highlight DNA methylation enrichment in either the ‘light’ or ‘heavy’ cotwin, respectively./p>

Предыдущий: Глобальный Реальный Следующий: FN расширяет линейку AR новым FN
Отправить запрос
Отправлять